曹彬教授团队：病毒引起的感染中毒症在全球范围内被低估，我们对它的流行病学、病理生理及诊疗有何认识？

近日，由欧洲呼吸学会出版的期刊《European Respiratory Review》在线发表来自曹彬教授团队针对呼吸道病毒性感染中毒症（respiratory viral sepsis）的综述文章，从投稿到在线发表历时近半年。该文章重点着眼与呼吸道病毒有直接关系或密切相关的感染中毒症，从流行病学、病理生理、诊断和治疗四个方面对这一综合征进行了系统总结，并对未来该领域相关研究进行展望。

摘要

根据Sepsis-3定义，感染中毒症是由于宿主对于感染反应失调进而引起威胁生命的器官功能障碍。在流行病学层面，来自全球疾病负担研究的最新数据显示，感染中毒症带来的疾病负担远高于之前的估计。长期以来，在有明确病原体检出的患者中，细菌被认为是最为主要的病原体，然而由病毒引起的感染中毒症在全球范围内被低估。在病理生理层面，尽管目前对于感染中毒症的认识有所提高，但对于细菌性和病毒性感染中毒症在该层面区别的认识仍十分有限。在诊断层面，目前缺乏在感染中毒症发生后的早期阶段可以对细菌性和病毒性感染中毒症进行鉴别的诊断方法。在治疗层面，同样缺乏可以用于临床的针对感染中毒症的新型治疗方法，这与目前对于感染中毒症病理生理认识的提高并不对应。

背景

根据全球疾病负担研究的最新数据显示，2017年全球新发感染中毒症4890万例，感染中毒症相关死亡达1100万例，在社会人口指数最低的地区年龄标化的发病率和死亡率最高。由感染中毒症带来的全球疾病负担远高于之前的估计，同时由于期望寿命的提高以及人口老龄化，感染中毒症带来的巨大疾病负担在未来将会持续存在。2017年，世界卫生组织以及世界卫生大会将感染中毒症列为全球健康优先事项并通过一项决议促进感染中毒症的预防、诊断和管理。

既往研究结果显示，在感染中毒症患者中革兰阳性菌及革兰阴性菌检出率均占40%左右，而病毒检出率却较低。但值得注意的是，感染中毒症患者病原学培养阴性率达42%，病毒可能是引起这些患者感染中毒症的病原体。最近的多项研究表明，在近三分之一的感染中毒症患者中检出病毒，提示既往对病毒感染的诊断不足。CAP-China的研究结果显示，在有流感病毒和非流感病毒感染的社区获得性肺炎患者中，住院期间进展为感染中毒症的患者比例分别为40.1%、39.6%。除了临床常见的一些病毒，新发的病毒感染也往往可以引起感染中毒症，如SARS-CoV、MERS-CoV以及导致COVID-19暴发的SARS-CoV-2。

拯救感染中毒症指南更新一小时集束化治疗，推荐对感染中毒症和感染中毒症休克患者在1小时内使用抗生素，这一推荐依据来自既往研究显示延迟使用抗生素与住院期间病死率相关。除了对于感染中毒症患者经验性使用抗生素带来的好处，应该进一步探索更精准的治疗方案，包括对没有细菌感染患者的抗病毒治疗，对病毒引起的感染中毒症给予更多的关注。已有学者将病毒性感染中毒症定义为由于宿主对病毒感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。

呼吸道病毒性感染中毒症流行病学特征

肺炎是感染中毒症和感染中毒症休克最常见的原因。最近一项回顾性队列研究纳入了病毒性社区获得性肺炎且未合并细菌感染的住院患者，结果显示有61%存在病毒性感染中毒症。根据既往发表的数据，全球每年有1亿成年人被诊断为病毒性社区获得性肺炎，因此我们可以推测病毒性感染中毒症带来的疾病负担是巨大的。病毒性感染中毒症患者中检出率最高的病毒为甲型流感病毒，其次为鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、乙型流感病毒和冠状病毒。然而，病毒检测阳性的结果并不足以诊断病毒性感染中毒症，到底是检出的病毒导致感染中毒症，抑或是与其他未知病原体合并感染导致其他病原体的继发感染，或者仅仅是一个假阳性结果，需要由临床医生根据患者的临床特征、实验室和影像学检查结果进行综合判定。

1、流感病毒相关感染中毒症

流感病毒包括甲型流感病毒和乙型流感病毒，不仅可以导致季节性流感流行，也可以导致流感季节外的病例散发和暴发。数据显示美国流感相关感染中毒症住院发生率为8.8/10万人年，在流感相关的危重症事件中（急性呼吸衰竭、感染中毒症或住院期间死亡），感染中毒症占比73%。在未合并细菌感染且发展成感染中毒症的病毒性社区获得性肺炎患者中，甲型流感病毒检出率最高，是乙型流感病毒的七倍左右（甲型流感52%，乙型流感7%）。此外，在一项纳入感染H1N1pdm09住院患者的研究显示，肺炎患者中感染中毒症的比例是非肺炎患者的6倍（肺炎患者18%，非肺炎患者3%）。上述结果提示，在流感流行季节被诊断为肺炎的患者应引起临床医生更多关注，因为这些患者更有可能发展为感染中毒症。

2、冠状病毒相关感染中毒症

全球范围内新冠疫情暴发将冠状病毒再次带回到我们的视野焦点，目前已知的可以引起致死性疾病的冠状病毒有三种，分别是SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2，其中SARS-CoV、MERS-CoV引发感染中毒症的病例之前已有报道。早期一项纳入41例新冠肺炎患者的研究显示，部分患者临床表现有血小板计数下降，胆红素和肌酐升高，分别提示凝血功能障碍、肝肾功能障碍，根据Sepsis-3定义这些患者可被诊断为感染中毒症。另外一项纳入191例新冠肺炎患者的研究显示，住院期间这些患者并未检出细菌阳性，发生感染中毒症和脓毒性休克的比例分别为59%、20%，其中死亡以及出院患者出现感染中毒症比例分别为100%、42%，从发病到出现感染中毒症的中位时间为9天。

3、其他呼吸道病毒相关感染中毒症

除了流感病毒及冠状病毒，几乎所有其他呼吸道病毒均可以在感染中毒症患者中检出。既往数据显示，感染流感病毒与非流感病毒的社区获得性肺炎患者相比，住院期间感染中毒症风险差异不具有统计学意义。在未合并细菌感染且发展为感染中毒症的病毒性社区获得性肺炎患者中，非流感病毒中检出率最高的为鼻病毒（14%），其次是副流感病毒（11%）、呼吸道合胞病毒（10%）、腺病毒（8%）、和冠状病毒（1%）。而在有免疫缺陷的感染中毒症患者中，巨细胞病毒是最常见的病原体之一。上述结果表明，不同人群的特异性病原谱可能但不仅仅与各自的临床特征（如免疫状态）有关。流感和非流感呼吸道病毒与感染中毒症的因果关系仍需要在其他前瞻性队列研究中进一步确定。此外，也需要在免疫功能正常和缺陷的人群中进一步开展研究，表征宿主对病毒感染的反应，从而更好地确定因果关系。

呼吸道病毒性感染中毒症病理生理机制

呼吸道病毒性感染中毒症是一种高度异质性的综合征，其特征是宿主对呼吸道病毒感染机体后系统性的免疫反应失调，并伴有包括但不限于肺的器官功能障碍。既往多项研究证实由呼吸道病毒感染引起肺以外器官的功能障碍，多器官功能障碍决定病毒性感染中毒症是一种比重症病毒性肺炎更复杂的临床表型，后者以肺部炎症为主，肺是呼吸道病毒主要和特定的靶器官。病毒感染类型以及宿主对于特定病原体的免疫应答是感染中毒症发生的决定因素且与预后密切相关，感染中毒症的病理生理过程包括由入侵的病原体引起的免疫反应失调，从而导致以持续过度炎症反应和免疫抑制为特征的病理综合征。

病原体感染机体后宿主固有免疫系统首先通过模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）介导，识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）。对于大多数感染，宿主固有免疫系统可以通过促炎反应,包括释放细胞因子和趋化因子（肿瘤坏死因子TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18）、招募吞噬细胞以及补体和凝血系统的局部激活来消除病原体。对于感染中毒症患者，病原体无法被宿主免疫系统清除，从而打乱了宿主免疫系统的稳态，导致过度炎症反应和免疫抑制。感染中毒症的过度炎症反应通过白细胞、实质细胞、内皮和血小板释放促炎介质介导。白细胞和实质细胞损伤导致损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMP）的释放，通过激活PRRs进一步扰乱宿主免疫反应。这些PRRs也可以识别PAMP，从而引发包括器官损伤和功能障碍在内的恶性循环。凝血系统、补体系统、中性粒细胞和血管内皮也在这个阶段被激活。在免疫抑制阶段，适应性免疫系统和固有免疫系统都参与其中。这一阶段特征包括T细胞、B细胞和树突状细胞的凋亡、T细胞的衰竭以及调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞群扩增。

1、呼吸道病毒宿主免疫应答

感染中毒症的病因和临床特征可能是高度异质的，目前对于病毒性感染中毒症和细菌性感染中毒症在病理生理层面的区别尚不清楚，对呼吸道病毒性感染中毒症病理生理学的认识局限于宿主对病毒感染的特异性免疫反应。

病毒感染如流感病毒可以通过PRRs触发宿主固有免疫系统和白细胞招募，这些PRRs包括TLR-3、TLR-4、TLR-7和RIG-I，其多态性与流感病毒在不同宿主中的易感性和严重程度相关。不同于细菌，流感病毒首先侵入肺泡上皮细胞而不是肺泡内皮细胞。促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8由感染的上皮细胞产生，可以损害上皮-内皮屏障进而损伤内皮细胞。这些过程导致肺水肿和呼吸功能不全，进而发展为重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征和感染中毒症。对于SARS-CoV-2感染，来自CAP-China团队一项纳入41例确诊的COVID-19患者数据显示，无论是ICU患者还是非ICU患者，细胞因子和趋化因子IL-1β和TNF-α均高于健康对照，提示宿主固有免疫系统通过促炎反应启动了对SARS-CoV-2的消除，这与感染中毒症早期阶段相同。此外，患者的IL-10水平也高于健康对照组，这些抑制炎症的辅助性T细胞因子分泌增多提示免疫抑制可能出现在SARS-CoV-2感染后的早期，这不同于既往认知的感染中毒症患者免疫抑制期通常出现在促炎和过度炎症反应之后。病理结果显示，在COVID-19患者的部分肺泡上皮细胞和巨噬细胞中发现病毒包涵体，肺部可见以单核细胞和巨噬细胞为主的炎性浸润，脾脏和淋巴结CD4和CD8 T细胞计数显著减少。此外，肝内可见纤维化，心脏组织可见间质单核细胞和淋巴细胞炎性浸润。

此外，病毒的再活化也可能在感染中毒症的预后中发挥作用。感染中毒症期间的免疫衰竭为一些潜伏感染的病毒提供了更宽松的环境，从而获得逃逸机体免疫控制进行复制的可能性。一些重新活化的病毒如EB病毒，在既往研究中显示与感染中毒症患者的临床结局相关。在免疫功能正常患者中巨细胞病毒重新活化比例约为30%，近年来已成为一个越来越受关注的领域。虽然既往研究为免疫功能正常的感染中毒症患者巨细胞病毒活化与临床结局之间关联提供了可能性，但这一关联的确切证据和机制尚不清楚。

2、病毒与细菌感染交互作用

上文提到的免疫抑制阶段除了为病毒再活化提供可能，同时也可以增加继发细菌感染的可能性。既往研究提示病毒和细菌之间存在相互作用，季节性流感和流感暴发期间细菌合并感染的增加反映出流感病毒与肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的相互作用。除了流感病毒，呼吸道合胞病毒也被报道可以增加肺炎链球菌的毒力。几种机制可以为呼吸道病毒感染后细菌易感性提供线索：呼吸道病毒可损伤呼吸道上皮，使上皮基底膜暴露供细菌粘附；病毒释放的促炎细胞因子上调血小板活化因子受体，可为肺炎球菌的粘附和侵袭提供受体。此外，流感病毒可通过增加中性粒细胞凋亡、中性粒细胞和单核细胞功能障碍来破坏机体抵抗细菌的防御机制。上述流行病学证据和可能的机制为病毒性感染中毒症患者免疫抑制阶段细菌的再活化提供了证据。

诊断

呼吸道病毒性感染中毒症的诊断依赖于似乎显而易见的两个重要步骤，第一步是采用SOFA评分确定感染中毒症诊断，第二步则是确定感染中毒症是由于呼吸道病毒引起的。区分细菌和病毒性感染中毒症，特别是在感染中毒症发展的初期，对感染中毒症的治疗和预防死亡具有重要意义。然而，目前却没有金标准来有效确定和鉴别感染类型。

病原体检测是细菌和病毒性感染中毒症鉴别中最重要的一步，快速分子诊断和下一代测序技术为快速和准确识别导致感染中毒症的病原体提供了可能性。下一代测序对确认新型病毒感染尤其重要。此次新冠疫情暴发，下一代测序技术在实验室确诊SARS-CoV-2感染方面发挥了重要作用。此外，既往一些研究也基于转录组学探究如何鉴别感染与炎症以及鉴别细菌与病毒感染，开发并验证了一些可以基于多个基因区分病毒感染和细菌感染的模型。但往往这些模型基于的基因数目较多，增加了其在临床应用的难度。来自斯坦福大学的研究者建立并验证了基于11个差异表达基因的「Sepsis MetaScore」和基于7个差异表达基因的「Bacterial/viral MetaScore」，上述模型联合可组成感染中毒症的抗生素使用决策模型。该模型检测细菌感染的敏感性和病毒感染的特异性，分别为94.0%和90.6%，但相对应的检测细菌感染的特异性和病毒感染的敏感性较差，分别为59.8%和53.0%。上述结果显示了基于新型技术快速区分病毒性和细菌性感染中毒症的可能性，为未来的研究提供信息以确定可用于临床的生物标记物，生物标志物研究的重点应着眼于将感染中毒症患者细分为更同质的亚组。

治疗

感染中毒症患者有效治疗的关键是及时的干预，这包括早期液体复苏和一个小时内的抗生素治疗。对于初次液体复苏后血流动力学不稳定的患者，应继续采取措施进行血流动力学稳定和进一步的液体反应性评估。在COVID-19病情发展过程中，一些病毒性感染中毒症患者出现四肢冰冷、脉搏微弱和严重代谢性酸中毒，但血压水平保持正常。这些临床特征提示患者持续性的内环境紊乱和微循环功能障碍，因此在整个治疗过程中维持稳定的血流动力学是必要的且重要的。目前对于抗生素治疗的推荐是所有感染中毒症患者均应该在一小时内给予抗生素治疗。如上所述，既往研究显示感染中毒症患者病原学培养阴性的比例约为42%，由于不适当的抗生素治疗会增加抗生素耐药性，因此需要进一步的研究评估感染中毒症患者抗生素使用的有效性和潜在耐药性。在感染中毒症患者的治疗过程中，应重视病原体导向的治疗手段。对于疑似或确诊呼吸道病毒感染中毒症的患者应尽早使用抗病毒药物，抑制病毒复制降低病毒载量是最重要的一步。此次COVID-19暴发更使得临床医生、科研人员乃至公众认识到抗病毒治疗是对抗不断出现和将来再次出现的病毒感染最重要和最有力的武器，也将是未来研究的持续焦点。

在感染中毒症患者中，早期开始抗病毒治疗的潜在获益和最佳抗病毒药物使用时长尚不完全清楚。在感染H1N1pdm09病毒的ICU患者中发现，入院6小时内开始抗病毒治疗与住院时间缩短有关，提示对疑似流感病毒感染的危重症患者应尽早开始抗病毒治疗，而不应等待病原结果。在危重症患者中，由于排毒时间较长，抗病毒药物的使用时长也尚未确定。以往的研究建议抗病毒药物使用至少5天，并对重症危重症的高风险患者重复进行病原体检测。与抗病毒药物对引起感染中毒症的病毒的潜在作用一样，一些研究表明抗病毒药物在治疗病毒再活化方面也有作用。

近年来引起临床医生广泛关注的感染中毒症重要研究领域是免疫调节疗法治疗宿主免疫反应。免疫调节疗法可通过改变或对抗宿主炎症介质如TNF和IL-1，或使用非选择性抑制炎症的广谱抗炎分子来抑制过度炎症反应。然而，既往开展的评估抑制感染中毒症患者过度炎症反应的临床试验并未发现可以带来患者临床结局的改善，也因为如此抑制过度炎症反应的免疫调节疗法研究热度逐渐褪去。另外一种提倡用于感染中毒症患者的新疗法是免疫刺激剂，之所以被提倡是因为其具有逆转感染中毒症患者免疫抑制的潜在作用，从而恢复感染中毒症患者免疫功能促进病原体的快速清除，从而减少继发感染的发生和降低感染中毒症患者的死亡率。目前一些免疫刺激细胞因子如γ干扰素、IL-7、IL-15和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，在动物模型或临床试验中被证明可以逆转免疫抑制。目前对免疫刺激因子治疗感染中毒症潜在益处的认识为未来产生新的治疗方法提供了线索。然而，由于对感染中毒症治疗的相关研究有限，研究人员和医生对病毒性感染中毒症的关注也有限，要评估这些新疗法治疗方法的潜在应用，从实验室到临床应用还有很长的路要走。

除了液体复苏、抗生素治疗、抗病毒治疗以及免疫调节治疗，其他的治疗包括血糖控制和感染中毒症患者营养支持治疗也存在一定争议。目前控制血糖的共识是维持血糖水平在<180 mg/dL，但也应避免过于严格的血糖控制，因为低血糖发作可能会造成潜在的危害。同时，营养支持的理想时间、剂量、持续时间和途径尚不清楚。既往的研究并未发现肠内营养途径较肠外营养途径在死亡率方面带来获益，同时发现接受肠内营养的患者发生消化道并发症的风险更大。动物研究表明，厌食症对细菌性感染中毒症有保护作用，但补充营养对细菌性感染中毒症是有害的。相反，营养补充可以防止流感病毒感染和降低病毒性感染中毒症的死亡。这些结果是否能应用于临床还需要在病毒或细菌感染中毒症患者中进一步验证。

结论

感染中毒症是由于宿主对感染的免疫反应失调的异质性综合征，引起威胁生命的器官功能障碍。病毒作为引起感染中毒症的一种病原体，尚未得到医生和研究者的足够重视，因病毒性感染中毒症造成巨大的疾病负担，上述情况应得到改变。虽然我们目前对感染中毒症病理生理学的认识有所提高，但新治疗方法的发展与对病理生理学认识的提高并不一致。未来的研究不应仅局限于了解感染中毒症尤其是病毒性感染中毒症发生过程中宿主的免疫反应，还应探索如何根据病理生理将患者分成更同质的亚组。若能通过生物标志物区分可以从特定的治疗措施中获益的患者，势必会有助于将新的治疗方法应用到临床。抗病毒药物、免疫调节和免疫刺激剂治疗以及疫苗开发，应是未来感染中毒症研究的重要方向，以对抗正在流行、新出现和再出现的可导致感染中毒症的病毒。此外，随着对感染中毒症认识的增加和感染中毒症患者的存活率提高，感染中毒症带来的长期后遗症将会是需要临床医生和研究者考虑的另一研究问题。